Lost in Blue sử dụng triệt để các tính năng như micrô và màn hình cảm ứng của máy. Trong một tập phải tự mồi lửa, người chơi phải luân phiên nhấn các nút L và R để tạo đủ lực ma sát trên gỗ, sau đó thổi vào micro của DS để tạo lửa thành công. Nếu người chơi sau đó có được công cụ tạo lửa, anh ta hoặc cô ta có thể nhấn L hoặc R và nó sẽ tự động đánh lửa, người chơi thổi vào micro và hoàn thành việc đánh lửa. Giao diện màn hình cảm ứng được sử dụng để điều hướng các menu, các hòn đảo có thể được khám phá và tương tác bằng cách sử dụng màn hình cảm ứng hoặc các nút điều khiển tiêu chuẩn.

Mọi hành động chính trong trò chơi diễn ra trên màn hình cảm ứng, trong khi màn hình trên được sử dụng để hiển thị sức khỏe của Keith và Skye, phân loại theo đói, khát, sức chịu đựng và các điểm đánh nhau. Nếu khát hoặc năng lượng đạt 0, điểm thể lực của nhân vật sẽ bắt đầu giảm. Ngoài ra còn có các điều kiện khác, chẳng hạn như bất tỉnh vì thiếu sức chịu đựng. Người chơi sẽ thua nếu Keith hoặc Skye hết thể lực và chết. Người chơi phải hết sức đa nhiệm trong việc điều khiển cả hai nhân vật khám phá hòn đảo.

Nhân vật chính của trò chơi là Keith, người phải dẫn dắt Skye đi vòng quanh đảo do thị lực Skye bị kém. Sau khi hoàn thành trò chơi, "Chế độ Skye" được mở khóa, cho phép người chơi có thể chơi lại toàn bộ theo quan điểm của Skye. Trong chế độ này, cô có thể tự do di chuyển không cần sự trợ giúp, mặc dù cô không thể leo trèo như Keith, điều này hạn chế nghiêm trọng phạm vi di chuyển của cô.